盖·皮尔斯1985年,出演个人第一部电视剧《邻居们》,从而正式进入娱乐圈。1988年,与塔姆茵·瑟斯沃克,朱迪·高登联合出演亲情剧《聚散离合》。1990年,出演由PinoAmenta执导的音乐电影《HeavenTonight》；同年,出演惊悚电影《FridayonMyMind》。1991年,与约翰·沙维奇合作参演剧情电影《Hunting》。1993年,与史蒂文·伯克夫合作主演以艾洛尔.弗林为原型的传记片《魔登情圣》。1994年,与特伦斯·斯坦姆普,雨果·维文联袂出演喜剧片《沙漠妖姬》。1997年,与凯文·史派西,罗素·克劳联合主演的犯罪片《洛城机密》在美国上映,饰演以出卖同事与上司的手段,以求在警界出人头地的警探艾德。1999年,出演以美墨战争为背景的恐怖片《恶魔军官》；同年,与萨拉·茹合作出演爱情电影《爱如止水》。2000年,与凯莉·安妮·莫斯,乔·潘托里亚诺联合主演悬疑片《
记忆碎片》,在片中饰演有“短期记忆丧失症”的莱昂纳多·谢尔比,他凭借该片入围第28届土星奖最佳男主角奖；同年,与汤米·李·琼斯,塞缪尔·杰克逊联合出演动作战争电影《交战规则》。2002年,与萨曼莎·穆巴合作主演科幻动作片《时间机器》,在片中饰演纽约曼哈顿哥伦比亚大学的机械工程副教授亚历山大·哈德金博士,该片改编自赫伯特·乔治·威尔斯的同名科幻小说；同年,主演由凯文·雷诺兹执导的剧情电影《基督山伯爵》；9月,与海伦娜·邦汉·卡特合作出演的剧情电影《记忆的呼喊》在荷兰上映；此外,还与瑞切尔·格里菲斯共同出演了惊悚犯罪电影《强词》。2004年,盖·皮尔斯与让-克劳德·德鲁菲斯,弗莱迪·海默联袂主演动作冒险片《虎兄虎弟》。2005年,与雷·温斯顿共同主演动作电影《关键协议》。2006年,与西耶娜·米勒合作主演传记电影《工厂女孩》,饰演前卫艺术大师安迪·沃霍。2007年,与凯瑟琳·泽塔-琼斯合作主演根据哈里·胡迪尼的故事改编而成的传记电影《死亡挑战行动》,他在片中饰演享誉国际的脱逃艺术家胡迪尼；同年,主演由马克·弗格斯执导的惊悚电影《第一场雪》,饰演骄傲自负的旅行推销员吉米·斯塔克斯。2008年,与亚当·桑德勒,凯丽·拉塞尔联合主演奇幻喜剧片《
睡前故事》；同年,与杰瑞米·雷纳,安东尼·麦凯联袂出演动作战争电影《
拆弹部队》,在片中饰演负责组织分配每一次任务的拆弹组组长马特；6月,与凯特·贝金赛尔共同出演由罗万·伍兹执导的犯罪电影《飞行物》上映；此外,还与唐·钱德尔合作主演了动作电影《叛国者》。2009年,与维果·莫特森,柯蒂·斯密特-麦菲领衔主演惊悚冒险电影《
末日危途》；同年,与山姆·尼尔,米兰达·奥图联合主演剧情电影《我是你》。2010年,与詹姆斯·弗兰切威勒,苏利文·斯坦普莱顿等联袂出演犯罪片《
动物王国》,饰演试图拯救年幼约书亚的警探莱基；同年,与凯蒂·霍尔姆斯合作主演根据同名电影改编的恐怖惊悚片《别怕黑》,饰演失败的作家亚历克斯,整日忙碌无心顾及家人；此外,还与科林·费斯,杰弗里·拉什联袂主演剧情片《
国王的演讲》,饰演沉迷于女色的公爵大哥约克。2011年3月,与凯特·温丝莱特合作主演的爱情剧《
欲海情魔》在美国上映,饰演米兰达的男友蒙蒂,他借该片获得第63届艾美奖迷你剧,电视电影类最佳男配角奖；9月,与朱琳,金燕玲联袂主演的剧情片《
幸福卡片》在中国大陆上映,他在片中饰演的兰尔德在狱中一直默默资助一位连名字都没有的中国孤儿“妹妹”；此外,还与尼古拉斯·凯奇,詹纽瑞·琼斯联袂主演动作片《寻求正义》,饰演神秘人西蒙。2012年4月,盖·皮尔斯与玛姬·格蕾斯,彼得·斯特曼联合主演的动作科幻片《
太空一号》在法国上映；9月,与劳米·拉佩斯,迈克尔·法斯宾德联合主演科幻惊悚片《
普罗米修斯》在中国大陆上映,在片中饰演维兰德公司创始人皮特·维兰德；随后,与肖恩·雅各逊合作主演剧情电影《赌徒杰克：坏账》；此外,还与汤姆·哈迪,希亚·拉博夫联合出演以马特·邦杜兰祖父兄弟三人为蓝本的西部犯罪片《
无法无天》,饰演把头发染成黑色,梳成中分的恶魔查理·瑞克斯。2013年,与小罗伯特·唐尼,格温妮丝·帕特洛合作出演科幻片《
钢铁侠3》；同年,与克里斯汀·韦格出演剧情片《爱恨一线牵》；此外,还与菲丽希缇·琼斯共同出演了由德雷克·多雷穆斯执导的惊悚电影《吸入》。2014年,与罗伯特·帕丁森,斯科特·麦克奈利等联合主演科幻惊悚片《沙海漂流人》,饰演在金融危机中失去了所有财富的中年男子艾瑞克；同年,出演由弗雷德·谢皮西执导的剧情电影《最后一员》。2015年,与克里斯汀·斯图尔特,尼古拉斯·霍尔特联袂主演爱情科幻片《同等族群》；同年,与安东尼·拉帕格利亚合作主演同性电影《抱紧他》；此外,出演由安德鲁·布哈尔斯基执导的爱情电影《成果》。2016年7月,与科林·费尔斯,裘德·洛联合出演的剧情片《
天才捕手》在美国上映,饰演作品风格幽默细腻的作家弗朗西斯·斯科特·基·菲茨杰拉德；9月,与达科塔·范宁,基特·哈灵顿联合出演的悬疑惊悚片《悍女》在意大利上映,饰演面带伤疤,气场诡异的中年男子牧师。2017年,盖·皮尔斯与玛丽·露易斯·帕克合作主演政治剧《
当我们崛起时》；6月16日,与迈克尔·法斯宾德,凯瑟琳·沃特斯顿联袂出演的科幻片《异形：契约》在中国大陆上映,在片中饰演维兰德公司的创始人彼得·维兰德。2018年,与保罗·路德合作出演剧情电影《
接球手间谍》；同年,与西尔莎·罗南,乔·阿尔文联合出演传记电影《玛丽女王》。2021年,参演电影《
冷血悍将》上映。参演电视剧《东城梦魇》。2022年,参演的《记忆》上映。参演电视剧《敌友难辨》。2023年4月,加盟移民题材剧情片《野兽派》。5月,出演的《裹尸布》在多伦多开拍。5月24日,参演的电视剧《晴空》播出。
